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Estudos de degradação forçada em medicamentos: Impactos trazidos pela RDC 964/2025
A publicação da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 964, de 20 de fevereiro de 2025, pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), trouxe atualizações significativas que impactam diretamente nos processos de desenvolvimento analítico, validação de métodos e controle de qualidade na indústria farmacêutica. Esta nova resolução, revoga a anterior RDC nº 53/2015 que estabelecia parâmetros iniciais para a verificação de produtos de degradação em medicamentos, e a RDC 171/2017, que revisava a aplicabilidade da RDC 53/2015 . A RDC 964/2025, estabelece requisitos mais detalhados para a realização de estudos de degradação forçada em medicamentos contendo insumos farmacêuticos ativos (IFAs) sintéticos e semissintéticos (inclusive quando associados a outros IFAs).
Assim como na anterior revogada (RDC 53/2015), na RDC 964/2025 estão incluídas as mesmas categorias de produtos e foram excluídas: biológicos, fitoterápicos, IFA(s) isolados e excipientes isolados.
Na RDC 964/2025, grande parte da regulamentação anterior foi mantida, houve ampliação do alcance dos requisitos para a elaboração dos estudos de degradação forçada, com maior rigor técnico e parâmetros mais definidos sobre a avaliação de impurezas e análise de risco, garantindo maior segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos, contendo insumos farmacêuticos ativos sintéticos e semissintéticos. Ademais, ela define as metodologias analíticas e os parâmetros de estresse que devem ser utilizados para detalhar a estabilidade dos medicamentos sob diversas condições ambientais.
Assim, a nova normativa prevê, de forma abrangente, quando os estudos devem ser realizados, incluindo registros de novos medicamentos, mudanças na composição do IFA e variações pós-registro, e amplia a necessidade de justificativa técnica para isenção de estudos de degradação em algumas condições, assim como o detalhamento da validação do método analítico indicativo de estabilidade, com a demonstração da pureza cromatográfica e as justificativas para desvios no balanço de massas, entre outras avaliações.
Os objetivos do estudo de degradação forçada incluem a obtenção do perfil de degradação potencial do medicamento, o fornecimento de evidência de que um método proposto é indicativo de estabilidade, a detecção de condições às quais o medicamento é particularmente sensível, entre outros. Isso define os cuidados específicos que devem ser tomados no desenvolvimento, produção, manipulação e conservação desse medicamento, condições de armazenamento e a determinação dos principais produtos de degradação para uma determinada rota de degradação, quando possível, para facilitar investigações de possíveis desvios da qualidade de produtos.
Porém, os estudos de degradação forçada são aplicáveis aos métodos utilizados nos estudos de estabilidade do medicamento para a quantificação do teor do IFA e para quantificação de produtos de degradação.
Esses estudos devem ser realizados em, ao menos, uma das concentrações do medicamento e devem obedecer aos seguintes requisitos técnicos:
- condução do estudo em, pelo menos, um lote, em escala laboratorial, piloto ou industrial do medicamento; e
- para fins de comparação, a execução do estudo deve ser feita também com os IFAs isolados.
Quando forem utilizados diferentes fabricantes de IFA ou diferentes rotas de síntese ou obtenção do IFA, deve ser realizada análise de risco tecnicamente embasada para avaliar a necessidade de se realizar o estudo de degradação forçada com os IFAs obtidos a partir dos diferentes fabricantes e processos.
Vale ressaltar que os estudos de degradação forçada deverão ser realizados em condições que promovam degradação em extensão suficiente para permitir avaliação da formação de produtos de degradação.
Já os testes deverão ser realizados em condições que promovam degradação superior às variações analíticas intrínsecas do método e, idealmente, inferior àquela que levaria à degradação não relevante para o estabelecimento do perfil de degradação potencial do IFA.
As justificativas acerca dos parâmetros de degradação devem levar em consideração critérios científicos que demonstrem que os parâmetros de degradação avaliados são suficientes para induzir uma extensão de degradação realística e preditiva de degradação do IFA e para demonstrar que os métodos analíticos propostos são indicativos de estabilidade
Então, quando a degradação obtida em uma condição específica não for suficiente para permitir a avaliação da formação de produtos de degradação, deve ser apresentada justificativa técnica, baseada nos parâmetros de degradação aplicados e na estabilidade intrínseca da molécula à condição de degradação em avaliação.
Principais Alterações Introduzidas pela RDC nº 964/2025:
1. Escopo Ampliado e Definições Claras:
A nova resolução especifica com maior clareza os critérios de aplicação dos estudos de degradação forçada, abrangendo registros de novos medicamentos, alterações na composição do IFA e variações pós-registro. Além disso, introduz definições precisas para termos como “fase líquida” e “fase original” nos estudos, proporcionando uma compreensão uniforme dos procedimentos.
2. Exigências Adicionais para Justificativas Técnicas:
Há um aumento nas exigências de justificativas técnicas para isenção de determinados estudos de degradação. As empresas devem fornecer embasamentos científicos sólidos para qualquer solicitação de dispensa, assegurando a integridade e a confiabilidade dos dados apresentados.
3. Detalhamento dos Parâmetros Analíticos:
A RDC nº 964/2025 estabelece diretrizes mais específicas para a validação de métodos analíticos indicativos de estabilidade. Isso inclui a demonstração da pureza cromatográfica e justificativas para eventuais desvios no balanço de massas, garantindo maior precisão e confiabilidade nos resultados analíticos.
4. Monitoramento Rigoroso de Produtos de Degradação:
A resolução detalha que a Anvisa pode exigir o monitoramento de produtos de degradação mesmo antes dos períodos regulares, especialmente se houver evidências de toxicidade. Isso reforça a necessidade de vigilância contínua e proatividade por parte das empresas na identificação e controle de impurezas.
5. Harmonização com Normas Internacionais:
As mudanças promovidas pela RDC nº 964/2025 alinham as práticas nacionais às diretrizes internacionais, como as estabelecidas pelo International Council for Harmonisation (ICH). Essa harmonização facilita a inserção dos produtos brasileiros no mercado global, promovendo uma maior competitividade internacional da indústria farmacêutica nacional.
Impactos nos Processos de Desenvolvimento Analítico e Controle de Qualidade:
A implementação da RDC nº 964/2025 exige das empresas uma revisão e, possivelmente, uma reestruturação de seus processos de desenvolvimento analítico e controle de qualidade. A necessidade de metodologias mais robustas e justificativas técnicas detalhadas implica em investimentos em capacitação profissional e, possivelmente, em infraestrutura laboratorial. Além disso, a adaptação às novas exigências pode demandar a revisão de protocolos de validação e a implementação de sistemas mais eficazes de monitoramento de produtos de degradação.
Em suma, a RDC nº 964/2025 representa um avanço significativo na regulamentação dos estudos de degradação forçada no Brasil, promovendo maior rigor técnico e alinhamento com as melhores práticas internacionais. As empresas do setor farmacêutico devem estar atentas às novas exigências para assegurar a conformidade regulatória e a manutenção da qualidade, segurança e eficácia de seus produtos.
Autora:
Fátima Minhoni
(fminhoni@gmail.com)/ 11-99961-8603
Graduada em Farmácia e Bioquímica pela FOC-Faculdades Osvaldo Cruz, com Pós Graduação em Gestão da Qualidade pela FOC.
Possui mais de 30 anos de carreira na Indústria Farmacêutica Multinacional e Nacional com destaque para:
-Conhecimentos de normas GMP e preparação para atendimento a auditorias para certificação (ANVISA, INVIMA, EMEA);
- Sólidos conhecimentos em Boas práticas de fabricação para a Indústria Farmacêutica (GMP) e boas práticas aplicáveis aos laboratórios físico-químico e microbiológico;
- Experiencia em Validação de métodos analíticos, processos de fabricação e limpeza.
- Vivência em planejamento, gestão e controle de processos produtivos, desenvolvimento de pessoas e liderança de equipes.
- Green Belt nos projetos Lean Seis Sigma.
- Preparação de equipes para: Cerificação ISO 9002, Acreditação ISO 17025;
- É CEO da FM Assessoria e Consultoria.
Assim como na anterior revogada (RDC 53/2015), na RDC 964/2025 estão incluídas as mesmas categorias de produtos e foram excluídas: biológicos, fitoterápicos, IFA(s) isolados e excipientes isolados.
Na RDC 964/2025, grande parte da regulamentação anterior foi mantida, houve ampliação do alcance dos requisitos para a elaboração dos estudos de degradação forçada, com maior rigor técnico e parâmetros mais definidos sobre a avaliação de impurezas e análise de risco, garantindo maior segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos, contendo insumos farmacêuticos ativos sintéticos e semissintéticos. Ademais, ela define as metodologias analíticas e os parâmetros de estresse que devem ser utilizados para detalhar a estabilidade dos medicamentos sob diversas condições ambientais.
Assim, a nova normativa prevê, de forma abrangente, quando os estudos devem ser realizados, incluindo registros de novos medicamentos, mudanças na composição do IFA e variações pós-registro, e amplia a necessidade de justificativa técnica para isenção de estudos de degradação em algumas condições, assim como o detalhamento da validação do método analítico indicativo de estabilidade, com a demonstração da pureza cromatográfica e as justificativas para desvios no balanço de massas, entre outras avaliações.
Os objetivos do estudo de degradação forçada incluem a obtenção do perfil de degradação potencial do medicamento, o fornecimento de evidência de que um método proposto é indicativo de estabilidade, a detecção de condições às quais o medicamento é particularmente sensível, entre outros. Isso define os cuidados específicos que devem ser tomados no desenvolvimento, produção, manipulação e conservação desse medicamento, condições de armazenamento e a determinação dos principais produtos de degradação para uma determinada rota de degradação, quando possível, para facilitar investigações de possíveis desvios da qualidade de produtos.
Porém, os estudos de degradação forçada são aplicáveis aos métodos utilizados nos estudos de estabilidade do medicamento para a quantificação do teor do IFA e para quantificação de produtos de degradação.
Esses estudos devem ser realizados em, ao menos, uma das concentrações do medicamento e devem obedecer aos seguintes requisitos técnicos:
- condução do estudo em, pelo menos, um lote, em escala laboratorial, piloto ou industrial do medicamento; e
- para fins de comparação, a execução do estudo deve ser feita também com os IFAs isolados.
Quando forem utilizados diferentes fabricantes de IFA ou diferentes rotas de síntese ou obtenção do IFA, deve ser realizada análise de risco tecnicamente embasada para avaliar a necessidade de se realizar o estudo de degradação forçada com os IFAs obtidos a partir dos diferentes fabricantes e processos.
Vale ressaltar que os estudos de degradação forçada deverão ser realizados em condições que promovam degradação em extensão suficiente para permitir avaliação da formação de produtos de degradação.
Já os testes deverão ser realizados em condições que promovam degradação superior às variações analíticas intrínsecas do método e, idealmente, inferior àquela que levaria à degradação não relevante para o estabelecimento do perfil de degradação potencial do IFA.
As justificativas acerca dos parâmetros de degradação devem levar em consideração critérios científicos que demonstrem que os parâmetros de degradação avaliados são suficientes para induzir uma extensão de degradação realística e preditiva de degradação do IFA e para demonstrar que os métodos analíticos propostos são indicativos de estabilidade
Então, quando a degradação obtida em uma condição específica não for suficiente para permitir a avaliação da formação de produtos de degradação, deve ser apresentada justificativa técnica, baseada nos parâmetros de degradação aplicados e na estabilidade intrínseca da molécula à condição de degradação em avaliação.
Principais Alterações Introduzidas pela RDC nº 964/2025:
1. Escopo Ampliado e Definições Claras:
A nova resolução especifica com maior clareza os critérios de aplicação dos estudos de degradação forçada, abrangendo registros de novos medicamentos, alterações na composição do IFA e variações pós-registro. Além disso, introduz definições precisas para termos como “fase líquida” e “fase original” nos estudos, proporcionando uma compreensão uniforme dos procedimentos.
2. Exigências Adicionais para Justificativas Técnicas:
Há um aumento nas exigências de justificativas técnicas para isenção de determinados estudos de degradação. As empresas devem fornecer embasamentos científicos sólidos para qualquer solicitação de dispensa, assegurando a integridade e a confiabilidade dos dados apresentados.
3. Detalhamento dos Parâmetros Analíticos:
A RDC nº 964/2025 estabelece diretrizes mais específicas para a validação de métodos analíticos indicativos de estabilidade. Isso inclui a demonstração da pureza cromatográfica e justificativas para eventuais desvios no balanço de massas, garantindo maior precisão e confiabilidade nos resultados analíticos.
4. Monitoramento Rigoroso de Produtos de Degradação:
A resolução detalha que a Anvisa pode exigir o monitoramento de produtos de degradação mesmo antes dos períodos regulares, especialmente se houver evidências de toxicidade. Isso reforça a necessidade de vigilância contínua e proatividade por parte das empresas na identificação e controle de impurezas.
5. Harmonização com Normas Internacionais:
As mudanças promovidas pela RDC nº 964/2025 alinham as práticas nacionais às diretrizes internacionais, como as estabelecidas pelo International Council for Harmonisation (ICH). Essa harmonização facilita a inserção dos produtos brasileiros no mercado global, promovendo uma maior competitividade internacional da indústria farmacêutica nacional.
Impactos nos Processos de Desenvolvimento Analítico e Controle de Qualidade:
A implementação da RDC nº 964/2025 exige das empresas uma revisão e, possivelmente, uma reestruturação de seus processos de desenvolvimento analítico e controle de qualidade. A necessidade de metodologias mais robustas e justificativas técnicas detalhadas implica em investimentos em capacitação profissional e, possivelmente, em infraestrutura laboratorial. Além disso, a adaptação às novas exigências pode demandar a revisão de protocolos de validação e a implementação de sistemas mais eficazes de monitoramento de produtos de degradação.
Em suma, a RDC nº 964/2025 representa um avanço significativo na regulamentação dos estudos de degradação forçada no Brasil, promovendo maior rigor técnico e alinhamento com as melhores práticas internacionais. As empresas do setor farmacêutico devem estar atentas às novas exigências para assegurar a conformidade regulatória e a manutenção da qualidade, segurança e eficácia de seus produtos.
Autora: Fátima Minhoni
(fminhoni@gmail.com)/ 11-99961-8603
Graduada em Farmácia e Bioquímica pela FOC-Faculdades Osvaldo Cruz, com Pós Graduação em Gestão da Qualidade pela FOC.
Possui mais de 30 anos de carreira na Indústria Farmacêutica Multinacional e Nacional com destaque para:
-Conhecimentos de normas GMP e preparação para atendimento a auditorias para certificação (ANVISA, INVIMA, EMEA);
- Sólidos conhecimentos em Boas práticas de fabricação para a Indústria Farmacêutica (GMP) e boas práticas aplicáveis aos laboratórios físico-químico e microbiológico;
- Experiencia em Validação de métodos analíticos, processos de fabricação e limpeza.
- Vivência em planejamento, gestão e controle de processos produtivos, desenvolvimento de pessoas e liderança de equipes.
- Green Belt nos projetos Lean Seis Sigma.
- Preparação de equipes para: Cerificação ISO 9002, Acreditação ISO 17025;
- É CEO da FM Assessoria e Consultoria.